Han pasado más de diez años desde el incidente de Raccoon City y el presidente de los Estados Unidos ha decidido revelar la verdad de lo acontecido con la esperanza de que ponga freno a las recientes actividades bioterroristas. Junto al presidente va a aparecer su gran amigo y superviviente de Raccoon City, Leon S. Kennedy, pero cuando el recinto sufre un ataque bioterrorista, Leon se ve obligado a enfrentarse a un presidente totalmente irreconocible y tomar la decisión más difícil de su vida. Al mismo tiempo, el miembro de la Alianza para la Evaluación de la Seguridad frente al bioterrorismo, Chris Redfield, llega a China, país que también se encuentra bajo amenaza. Ningún país está a salvo de los ataques bioterroristas y los consiguientes brotes, y el miedo se ha extendido entre la población del mundo, que teme que ya no haya esperanza.
Por primera vez en la franquicia, dos de los personajes más populares, Leon y Chris, se unen en Resident Evil 6 para luchar contra una amenaza sin precedentes. También les ayudarán otros personajes, cada uno con su propia perspectiva y relación, en esta frenética y dramática experiencia de terror a escala global.